Астму теперь считают подстрекательской болезнью, столь же продемонстрированной эффективностью антиподстрекательских подходов, таких как вдыхавшие кортикостероиды. В третий день 56-ого годового собрания американской Академии Аллергии, Астмы и Иммунологии в Сан-Диего, исследователи исследовали стратегии управлять воспламенением, управляя ответами цитокина. Четыре группы цитокинов, которые, кажется, играют главную роль в воспламенении и привлекательности ацидофильного гранулоцита, (1) интерлeйкин (IL)-4, (2) IL-5 и eotaxin, (3) IL-13, и (4) IL-12 и IL-18.
Упрощенная Модель Аллергического Ответа

Чтобы понять астму, механизмы воспламенения должны сначала быть исследованы. С оценкой, что астма - подстрекательская болезнь, серьезные усилия были направлены к ключевым регулирующим факторам, которые способствуют клеточной вербовке и накоплению в ткани легкого и воздушных трассах. Вместе с признанием, что ответы T-ячейки на возбуждение антигена могут проживать в 1 из 2 главных фенотипов, Th1 или Th2, появились образцы.

Стимулируемые лимфоциты T синтезируют и прячут множество белков, которые являются мощными посредниками воспламенения и downregulators этих ответов. Эти белки, которые называют интерлeйкинами, являются важными игроками в защите хозяина и подстрекательском ответе. Вместе с подобными белками, выпущенными от других ячеек, включая макрофаги, эту всю семью называют цитокинами. T-помощник 1 ячейка (Th1) в большинстве разновидностей характеризована производством IL-2 и интерферона (IFN) - гамма, в то время как ячейки Th2 - основные источники IL-4, IL-5, и производства IL-13.

Хотя чрезмерно упрощенный, аллергические болезни, установленные иммуноглобулином E (IgE) и ацидофильными гранулоцитами, характеризованы как Th2-установленные болезни. IL-4 является основным в развитии ячейки Th2, и вместе с IL-13, может привести к переключению isotype и производству IgE. Оба цитокина могут upregulate выражение молекулы прилипания и производство слизи в воздушных трассах. IL-5, как думают, является существенным для выживания ацидофильного гранулоцита и eosinophilopoiesis. В результате планирование для этих молекул или их рецепторов несет важный терапевтический потенциал. Противостоять этим Th2-установленным эффектам, Th1-как цитокины (eg, IFN-гамма, IL-12) может быть эффективным. Таким образом, как модель, аллергическая болезнь была установлена, чтобы быть вызванной неустойчивостью между Th1 и ячейками Th2, с балансом, перемещенным к Th2.

Большая часть поддержки этих гипотез получена из исследований в мышах, где предназначенное генное разрушение или сверхвыражение (или вмешательство с деятельностью) идентифицировали важность этих компонентов в аллергической болезни, производстве IgE, эозинофильном воспламенении, и аллергической болезни воздушной трассы и гиперживом отклике. Отражают ли эти исследования в мышах действительно, что человеческая ситуация очень обсуждена, и доказательство понятия должно быть представлено в человеческой аллергической болезни. Начальные испытания с некоторыми из этих модуляторов начинаются.
Новое Решение: Разрешимый Рецептор IL-4

Ян Агости, MD, [1] медицинский директор клинического развития для Корпорации Immunex в Сиэтле, Мытье, описали первые попытки запрещения IL-4 в человеческой астме, используя разрешимый рецептор IL-4 (sIL-4R). Центральная роль IL-4 в вызове дифференцирования T-ячейки Th2 от стадии предшественника была подчеркнута, включая то, почему IL-4 играет важную роль исполнительного элемента в аллергической астме. Последствия возбуждения IL-4 включают isotype, переключающийся на формирование антитела IgE, увеличил выражение рецептора IgE, увеличение выражения VCAM-1 на эндотелиальных клетках, важной взаимодействующей молекуле с VLA-4 на ацидофильных гранулоцитах и важный по отношению к вербовке ацидофильного гранулоцита в легкое, так же как увеличил производство слизи.

Свидетельство для роли IL-4 в человеческой аллергической астме было замечено с увеличенными уровнями IL-4 в bronchoaveolar промывании (ШАХТА) жидкость пациентов так же как увеличенные уровни сыворотки IL-4 и выпуск IL-4 от стимулируемой аллергеном периферической крови односоставные ячейки.

У использования разрешимых рецепторов, таких как sIL-4R есть несколько преимуществ перед другими подходами к запрещению деятельности IL-4: они вообще nonimmunogenic, показывают высоко обязательную близость и высокую специфику, и происходят естественно на низких уровнях. Прецедент для этого подхода был обеспечен, предназначаясь для опухоли necrosis фактор (TNF) с разрешимым рецептором как антагонист (sTNFR). Этот разрешимый рецептор, как показывали, был эффективен при ревматическом артрите.

В моделях животных аллергического повышения чувствительности sIL-4R, как показывали, уменьшал IgE-определенные уровни антитела и гиперживой отклик воздушной трассы так же как запрещающий выражение VCAM-1, приток ацидофильного гранулоцита, и чрезмерное производство слизи. [2,3]
Клинические испытания sIL-4R

Рекомбинантный человеческий sIL-4R (Nuvance, Корпорация Immunex, Сиэтл, Мытье) является разрешимой внеклеточной частью альфа-цепи IL-4R, клонированной и произведенной в относящейся к млекопитающим системе выражения. Это испытывает недостаток в трансмембранных и цитоплазматических областях и таким образом служит приманкой для закрепления IL-4, препятствования тому IL-4 связать с клеточными рецепторами и вызвать функциональную активацию.

В начальных клинических испытаниях sIL-4R, оказалось, был безопасен и хорошо терпел когда распылено. Предполагаемая полужизнь распыленной дозы составляет приблизительно 5 дней, учитывая правительство на некогда еженедельной основе.

В начальной фазе я рандомизировал двойное слепое, управляемое плацебо исследование, 25 пациентов были рандомизированы к единственной, распыленной дозе 0.5 или 1.5 мг sIL-4R или плацебо. Эти пациенты имели умеренно серьезную астму и вдыхали кортикостероиды, были прекращены в начале исследования. [4] Обработка с большей дозой sIL-4R произвела скромное усовершенствование принудительного выдыхательного объема через 1 секунду (FEV1), стабилизация множества признака астмы, и более низкая потребность в спасении beta2-участника-состязания.

Во второй, большей фазе I/II рандомизированное, двойное слепое, управляемое плацебо исследование, 62 умеренный серьезным астматикам были рандомизированы к 12 еженедельным nebulizations 0.75, 1.5, или 3.0 мг sIL-4R или плацебо. Вдыхавшие кортикостероиды были прекращены во время рандомизации. Эффективность снова была предложена предотвращением в снижениях FEV1, и утренней и вечерней функцией, так же как обслуживанием множества признака.

Эти исследования показывают обещание для некогда еженедельного правительства направленной на цитокин терапии в обработке аллергической астмы.
(Chemo) - Привлекательная Модель: IL-5 и Eotaxin

Роль IL-5 и его отношений с главным ацидофильным гранулоцитом chemoattractant, eotaxin, была развита Полом С. Фостером, MD, [1] адъюнкт - профессор в Лаборатории Передачи сигналов и Регулирования Лейкоцита в подразделении биохимии и молекулярной биологии в Школе Джона Кертэйна Медицинского Исследования в австралийском Национальном университете в Канберре. IL-5 был идентифицирован как ключевой посредник в этиологии астмы. Этот цитокин регулирует рост, дифференцирование, и активацию ацидофильных гранулоцитов так же как обеспечение существенного сигнала для того, чтобы вызвать кровь eosinophilia во время аллергического воспламенения.

Eotaxin, член c-c семьи chemokines, является очень мощным в стимулировании легочной и кожной (внутрикожной) вербовки ацидофильного гранулоцита. Исследования на животных указали, что IL-5 и eotaxin действуют cooperatively, чтобы продвинуть вербовку ацидофильного гранулоцита в ткани.

Роль IL-5 в вербовке ацидофильного гранулоцита была установлена в мышах IL-5–deficient. В модели мыши астмы IL-5 был существенным для развития гиперреактивности воздушной трассы и воздушной трассы и ткани eosinophilia. [5] Приемная передача CD4 + ячейки Th2 в делавших чувствительным аллергеном и оспариваемых мышей IL-5–deficient произвели кровь и воздушную трассу eosinophilia и гиперреактивность воздушной трассы. Прямая ассоциация была продемонстрирована между ними активизированный антигеном CD4 + ячейки Th2 в легких мышей IL-5–deficient и индукции крови eosinophilia, воздушная трасса eosinophilia, и измененная функция легкого.

Интересные генетические различия могут лежать в основе eosinophilia и абсолютной зависимости от IL-5. В мышах C5TBl/6, немногие, если какие-нибудь ацидофильные гранулоциты могут быть обнаружены в крови, ткани, или воздушных трассах делавших чувствительным аллергеном и оспариваемых животных. Напротив, мыши BALB/c, несмотря на вызванный генетический дефицит IL-5, все еще были в состоянии мобилизовать ацидофильные гранулоциты, хотя до намного более низкой степени чем нормальный littermates.

Вместе, eotaxin и IL-5, кажется, регулируют возвращение ацидофильных гранулоцитов к участкам аллергического воспламенения. Самостоятельно, eotaxin имеет небольшой эффект на вербовку ацидофильного гранулоцита к легкому, воздушным трассам, и крови. Животные, несовершенные и в IL-5 и в eotaxin, показывают самые глубокие дефициты в ацидофильных гранулоцитах на всех участках и полном отсутствии гиперчувствительности воздушной трассы к проблеме аллергена.

Все вместе, данные коррелируют число ацидофильных гранулоцитов в стене воздушной трассы с индукцией гиперживого отклика воздушной трассы. IL-5 и eotaxin играют существенные роли в накоплении ацидофильных гранулоцитов в аллергическом легком. Важно, это - accummulation ацидофильных гранулоцитов в крови и легком, которые, возможно, должны быть предназначены, если бронхиальная гиперреактивность в астме должна быть облегчена.
Подражание Успеху: IL-13

Основанный на более свежих данных животных, появление роли для IL-13 в аллергической астме поднимает вопрос того, устранило ли бы блокирование IL-13 аллергические ответы. Мэрша А. Виллс-Карп, доктор философии, [1] адъюнкт - профессор в Johns Hopkins Школа Гигиены и Здравоохранения в Балтиморе, Md, обратилась к проблеме IL-13 и его сравнений с IL-4. IL-13 произведен ячейками T, древовидными ячейками, и ячейками мачты. Ген, который кодирует IL-13, расположен вверх по течению гена для IL-4 на хромосоме 5q. Ген IL-13 является на 25 % соответственным к IL-4 и разделяет много функций с IL-4.

Хотя только IL-4 может вызвать дифференцирование Th2, и быстрое увеличение T-ячейки (T ячейки не выражают рецепторы IL-13), и IL-4 и IL-13 могут вызвать isotype переключение класса (в людях), увеличенное выражение VCAM-1, eotaxin производство, и возбуждение 15-lipoxygenase. IL-13, но не IL-4, может активизировать ячейки мачты и продлить выживание ацидофильного гранулоцита в тканях.